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 藥物的安全性評價貫穿于藥物研發的整個過程,包括前期篩選、非臨床試驗、臨床試驗,甚至上市后。其中基于試驗動物的非臨床安全性評價在整個藥物安全性評價中占有很大的比重。在藥物非臨床安全性試驗中,只有保證給予動物的受試物物質基礎的一致性,才能真實反映受試物的安全性,也才能夠為藥物進行臨床試驗提供客觀的安全性信息。所以,在整個試驗過程中的各個環節,都應該設法保證受試物的物質基礎與準備進行臨床試驗的受試物的一致。藥品審評中心已有相關文章闡述了供試品檢測的必要性、供試品檢測的具體內容等相關問題[1]。

      中藥新藥的非臨床安全性試驗同樣應加強受試物的檢測,在頒布的中藥新藥非臨床安全性相關的若干技術指導原則中,對于受試物已有相關要求,但所描述的內容均相對簡單。原因之一是中藥成分的復雜性,有效成分或毒性成分不甚明確,使試驗中受試物的檢測難度增加。實際中,所選擇的含測成分往往是指標成分而非有效或毒性成分。此外,我們也注意到在既往中藥新藥非臨床安全性試驗過程中也存在可能影響受試物物質基礎的諸多因素。那么對于無法通過檢測分析樣品保證其穩定均一的中藥,應采取何種措施才能在安全性評價中盡量保證其受試物物質基礎的一致性呢?結合中藥新藥的特點,本文就中藥非臨床安全性試驗中受試物的相關問題進行探討。

      制備工藝:非臨床安全性評價中的受試物應采用制備工藝穩定的樣品,一般應采用中試樣品[2-8]。因制備工藝的不同,可能使中藥的物質基礎發生變化,此種變化在某些情況下是不能通過含測指標的檢測所能反映出來的。工藝的穩定是保證受試物物質基礎相對一致的基礎。

      中藥非臨床安全性試驗中的受試物可以是制劑,也可以是原料。從完整反映受試物的安全性信息方面來說,最好采用制劑;但由于中藥的純度往往不高,安全性試驗的絕對劑量設計常常較高,采用含有大量輔料的制劑進行安全性試驗的難度通常較大,也可采用原料進行試驗。

      受試物的保存:受試物的保存也是保證其質量穩定的一個重要環節。建議重視前期穩定性試驗數據,結合藥學方面的相關信息,選擇合適的保存條件(如溫度、濕度等),并保證在整個試驗過程中的受試物都處于其有效期內。建議盡可能不采用穩定性相對較差的提取物溶液進行保存,應盡量采用穩定性相對較好的固體原料進行保存??紤]到中藥提取物的特點,有些具有很強的吸濕性,因此應盡可能將此類受試物保存在干燥器皿中。此外,應考慮試驗的需要,盡可能采用小包裝進行保存,以避免多次打開包裝導致受試物的吸濕變質。對于光敏感的受試物應避光保存,否則可能導致其中所含的有效成分發生改變,最終可能使試驗結果不可信。

      受試物的配制:在中藥非臨床安全性試驗中,為了給藥方便,常需要將受試物進行配制。但藥物穩定性試驗一般采用制劑進行考察,而不是配制后的溶液(或混懸液),故缺乏配成溶液(或混懸液)后的受試物的穩定性數據。因此建議盡可能給藥前現用現配,以減少不可知因素的影響。藥液配制過程中,應避免加熱、長期攪拌等可能使受試物產生變化的外在因素。

      溶媒的選擇:建議結合中藥的理化性質選擇合適的溶媒。對水溶性較差的受試物,應考慮配制溶媒的選擇,如制成混懸液可一定程度上保證配制的均一性。由于安全性試驗往往給藥量較大,給藥周期較長,在選擇溶媒時,也應考慮溶媒是否會對試驗結果產生影響,特殊溶媒應考慮在試驗中增設溶媒對照組。例如,若受試物是脂溶性的,如果采用食用油作為溶媒,就應該結合擬定的適應癥考慮長期大量給予動物食用油可能對試驗結果產生的影響。

      特殊輔料:部分中藥制劑中,添加了一些特殊的輔料,如外用制劑中的促透劑,或腸溶制劑,或分散劑中促進分散吸收的輔料等。對于這類中藥新藥,在進行非臨床安全性試驗時,是采用添加了輔料的制劑還是直接采用提取物進行試驗,對于藥物的體內吸收過程和程度可能有較大差異。建議此種情況下,為了客觀預測藥物在臨床應用的風險,盡量采用含有相應特殊輔料的制劑進行試驗。

      此外,對于受試物的來源、批號、性狀等信息,也應有詳細的記錄。

      綜上,因中藥成分的復雜性使得有效成分或毒性成分的含測難度增加,為相對客觀地評價中藥的安全性,在非臨床安全性試驗的各個環節中,應結合中藥的特點,從工藝的確定、穩定性的考察、受試物保存、配制及溶媒選擇等諸多環節加強控制,盡可能全面地考慮減少因受試物的因素對試驗結果的影響。

參考文獻

    1.重視新藥非臨床安全性評價供試品的檢測. 胡曉敏,馮毅,王慶利. 國家食品藥品監督管理局藥品審評中心媒體資訊

    2.《中藥、天然藥物急性毒性技術指導原則》 國家食品藥品監督管理局. 2005

    3.《中藥、天然藥物長期毒性技術指導原則》 國家食品藥品監督管理局. 2005

    4.《中藥、天然藥物刺激性和溶血性的技術指導原則》  國家食品藥品監督管理局. 2005

    5.《中藥、天然藥物免疫毒性(過敏性、光過敏性反應)的技術指導原則》  國家食品藥品監督管理局. 2005

    6.《中藥、天然藥物一般藥理學技術指導原則》 國家食品藥品監督管理局. 2005

    7.《藥物遺傳毒性技術指導原則》 國家食品藥品監督管理局. 2007

    8.《藥物生殖毒性技術指導原則》 國家食品藥品監督管理局. 2006

中藥新藥非臨床安全性試驗中受試物相關的幾個問題

轉自國家食品藥品監督管理總局   發布時間2013.12.23

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